La reunión de dos días, que está programada para tener lugar el 20 y 21 de mayo, es la primera para los medicamentos oncológicos bajo el nuevo comisionado de la FDA, Marty Makary.
Para una próxima reunión del comité asesor de oncología, la FDA está cuestionando si Johnson & Johnson, Pfizer y Roche han proporcionado datos clínicos convincentes para sus medicamentos contra el cáncer en las poblaciones de pacientes adecuadas.
En el intento de J&J de conseguir que Darzalex Faspro tenga mieloma múltiple de alto riesgo, la FDA argumenta que los pacientes inscritos en el ensayo de Aquila de fase 3 de J&J no coinciden con la definición moderna de «alto riesgo». Además, para una condición precursora asintomática, la agencia también cuestiona si se necesitan datos de supervivencia del paciente más maduro para determinar el perfil beneficio-riesgo del medicamento.
En el caso de Pfizer, la farmacéutica de Nueva York está tratando de expandir su inhibidor de PARP Talzenna al tratamiento de primera línea del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) para pacientes sin mutaciones genéticas de reparación de recombinación homóloga (HRR). Pero la FDA señaló que el ensayo de Talapro-2 de la compañía en una población no seleccionada de biomarcadores no definió un análisis formal preespecificado para la considerable población de pacientes con HRR-negativo.
En cuanto a la solicitud de Roche para una combinación que incorpore Columvi en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) previamente tratados que no son candidatos para el trasplante de células madre, la FDA expresó su preocupación por la amplia representación de pacientes estadounidenses en el ensayo Starglo de fase 3, así como cómo la lectura positiva del estudio parecía estar impulsada completamente por pacientes fuera de los Estados Unidos y Europa.
Además de las solicitudes de las tres grandes empresas farmacéuticas, la FDA también está pidiendo a sus asesores que opinen sobre la presentación de UroGen para una solución intravenosa de la quimioterapia Jelmyto de la compañía en el cáncer de vejiga invasivo no musculoso de riesgo intermedio recurrente de bajo grado.
Debido a que actualmente no se aprueba ningún medicamento en este entorno de enfermedad, la agencia está buscando información sobre si los datos de respuesta completa y duraderos, evaluados en un ensayo de un solo brazo, pueden establecer la eficacia de un medicamento y si los datos proporcionados por UroGen incluso han demostrado durabilidad.
Aunque la vacilación de la FDA marca un obstáculo para las empresas, los puntos planteados por la agencia en general no tienen precedentes, ofreciendo a los observadores de la industria una valiosa tranquilidad de la continuidad de las políticas en el departamento de oncología de la FDA.
La reunión de dos días, que está programada para tener lugar el 20 y 21 de mayo, es la primera para los medicamentos oncológicos bajo el nuevo comisionado de la FDA, el Dr. Marty Makary.
Profundizando en los documentos de la FDA preparados para la reunión, J&J, Pfizer y Roche básicamente están lidiando con un problema de selección de pacientes.
SMM: Tratar o no tratar
El ensayo Talapro-2 de J&J comenzó antes de dos actualizaciones de las directrices para la estratificación del riesgo de pacientes con mieloma múltiple ardiente (SMM), señaló la FDA. Según los nuevos estándares, solo el 41 % de los participantes en el estudio se clasifican como de alto riesgo. Por lo tanto, la FDA naturalmente se preguntó si los hallazgos del estudio se pueden aplicar a una población del mundo real de pacientes que tienen un alto riesgo de desarrollar mieloma múltiple.
En su propio documento antes del evento, J&J señaló que los criterios específicos para caracterizar el SMM de alto riesgo continúan evolucionando y que la compañía diseñó a Aquila en 2015 basándose en lo que se sabía en ese momento.
«El riesgo de progresión al mieloma múltiple, sin embargo, parece ser consistente en todos los modelos de riesgo», señaló J&J.
Debido a que SMM suele ser asintomático, el estándar actual de atención es el monitoreo simple. Por lo tanto, la FDA señaló las «implicaciones inciertas del tratamiento temprano» antes del desarrollo del mieloma múltiple frente al tratamiento cuando el mieloma múltiple realmente se desarrolla.
Una forma de estar seguro de esas implicaciones sería mostrar una mejora en el punto final de supervivencia general del estándar de oro. Sin embargo, a pesar de que la supervivencia general fue un punto final secundario clave, el ensayo de Aquila no estaba adecuadamente alimentado para mostrar un beneficio de supervivencia estadísticamente significativo, señaló la FDA. A los cinco años, la diferencia absoluta de supervivencia entre los dos brazos del ensayo fue de unos 5 puntos porcentuales.
El ensayo llegó a su criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión. Pero la FDA no estaba segura de si esa medida es adecuada para una aprobación a la luz de una mayor tasa de eventos adversos y una falta de correlación probada con una mejor supervivencia general.
J&J, por su parte, argumenta que los pacientes con SMM de alto riesgo pueden beneficiarse de la terapia proactiva y que la mera vigilancia es una alternativa indeseable porque no existe una terapia aprobada. Las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer actualmente recomiendan que los pacientes de alto riesgo participen en los ensayos clínicos como vía preferida.
El «diseño subóptimo» de Pfizer
Mientras tanto, el problema de Pfizer se reduce a lo que la FDA describió como el «diseño subóptimo» del ensayo Talapro-2.
Talapro-2, que evaluó la combinación de Talzenna y Xtandi en comparación con Xtandi solo, reunió tanto sus puntos finales de supervivencia libre de progresión como de supervivencia general en una amplia población de pacientes con MCRPC de primera línea, independientemente del estado de HRR. Sin embargo, la FDA está teniendo problemas con el análisis del estudio para el subgrupo no mutado por HRR.
La FDA criticó a Pfizer por no tener una prueba estadísticamente impulsada en la población de biomarcadores negativos, que representa la mayoría de los pacientes con mCRPC. El estudio solo fue diseñado para medir el grupo mutado por HRR y todos los que vienen y, por lo tanto, abre la posibilidad de conclusiones falsas en la población negativa por HRR, dijo la agencia.
Un análisis exploratorio de subgrupos encontró que la reducción del riesgo de muerte para pacientes con tumores negativos para el HRR o desconocidos fue de solo el 12% para el régimen de Talzenna. Además, las curvas de supervivencia que registran los eventos de muerte del paciente entre los dos brazos del tratamiento se cruzaron y superpusieron varias veces, lo que desafía aún más la interpretación del efecto del tratamiento, dijo la FDA en su documento de revisión.
Los revisores de la FDA parecían inconvencidos por los hallazgos generales de supervivencia del ensayo porque solo el 9% de los pacientes con BRCA mutados en el brazo de control recibieron un inhibidor posterior de PARP, a pesar de que este enfoque ha demostrado prolongar la vida de los pacientes. El BRCA es un subtipo importante de las mutaciones de HRR.
Por lo tanto, el personal de la FDA se preguntó si el beneficio de supervivencia general de Talzenna fue exagerado en el grupo mutado, lo que podría hacer que la extrapolación de los datos de todos los que llega a la población negativa de HRR sea más engañosa.
Los revisores de la FDA también estaban inseguros porque los ensayos previos de otros dos regímenes de inhibidores de PARP, AstraZeneca y Lynparza de Merck y Akeega de J&J, no han demostrado un beneficio en este subgrupo de pacientes.
En su propio documento, Pfizer señaló que los otros dos regímenes de PARP utilizan Zytiga de J&J como su socio combinado, que tiene un mecanismo diferente al de Xtandi. Los modelos preclínicos sugieren que Xtandi podría ser mejor sinergizar con la inhibición de PARP, según Pfizer.
Divergencia de datos de Roche
En comparación, el problema de Roche parece más sencillo.
Aunque el ensayo Starglo de fase 3 vinculó el combo Columvi-chemo de Roche con una mejora estadísticamente significativa del 38% en la supervivencia general en DLBCL de segunda línea, los análisis de subgrupos preespecificados encontraron posibles resultados de supervivencia desfavorables en pacientes blancos y en pacientes inscritos en Europa o América del Norte.
Como el ensayo inscribió aproximadamente a la mitad de todos los pacientes en países asiáticos, la FDA reagrupó los análisis y encontró una marcada diferencia en las regiones asiáticas frente a las no asiáticas. Entre los pacientes de los países asiáticos, el régimen de Roche redujo el riesgo de muerte en un 61%, mientras que su riesgo de muerte fue un 6% mayor que el del brazo de control en el grupo no asiático.
Una posible explicación de la brecha es la disponibilidad de terapias CAR-T altamente efectivas en los EE. UU. y Europa que sirven como terapias de línea posterior para mejorar los resultados de supervivencia. La FDA también ha aprobado las terapias CAR-T específicamente para el tratamiento de segunda línea.
Sin embargo, Roche argumentó en el documento informativo que solo una proporción limitada de pacientes puede acceder a las terapias CAR-T, que generalmente solo están disponibles en los grandes centros de tratamiento académico.
«Sigue habiendo una necesidad significativa insatisfecha de opciones de tratamiento efectivas disponibles de inmediato para controlar rápidamente esta enfermedad agresiva», dijo la compañía en su documento informativo.
