Este año, la FDA trasladó dos terapias CAR-T al linfoma de células B grandes (LBCL) anterior y autorizó una segunda terapia celular para el mieloma múltiple. Pero a pesar de los cinco años de experiencia colectiva en la fabricación y venta de productos de células humanas modificadas, la industria biofarmacéutica aún lucha por garantizar un acceso fluido y oportuno.
Los líderes de terapia celular en los tres principales hospitales oncológicos de EE. UU. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Moffitt Cancer Center y City of Hope) no están satisfechos con la disponibilidad de CAR-T y las operaciones de sus fabricantes. Durante entrevistas separadas en la reciente reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología, los expertos dijeron que las limitaciones de fabricación eran su principal punto de fricción, especialmente para los CAR-T de mieloma de Bristol Myers Squibb y Johnson & Johnson, reporta Fierpharma.
Pero los problemas van más allá de cuellos de botella de fabricación bien documentados. Y, en el caso de J&J y Carvykti de Legend Biotech, haber sido testigo de las luchas de otros fabricantes de medicamentos no garantizó el éxito inmediato.
«J&J es la compañía número 4 en entrar en el juego», dijo Frederick Locke, MD, presidente del departamento de trasplante de sangre y médula ósea e inmunoterapia celular de Moffitt. uno para saber lo que estás haciendo».
En febrero, Carvykti obtuvo la aprobación de la FDA como tratamiento de quinta línea para el mieloma múltiple, casi un año después de que Abecma se convirtiera en el primer CAR-T dirigido al antígeno de maduración de células B (BCMA) que se lanzó en la enfermedad. Afirmando haber aprendido de los errores de Abecma, J&J y Legend adoptaron un enfoque gradual para el lanzamiento comercial de Carvykti. En lugar de un lanzamiento a nivel nacional, Carvykti estuvo disponible en solo 40 centros oncológicos. Pero incluso entre el número limitado de centros de tratamiento, los suministros están lejos de ser adecuados, dijeron los expertos.
Tiempo de espera inaceptable
“Hablamos con pacientes [de mieloma múltiple] sobre CAR-T”, dijo Elizabeth Budde, MD, Ph.D., quien preside el comité clínico de inmunoterapia celular de City of Hope. “Les da esperanza porque esas dos aprobaciones tienen muy buenos resultados. Y luego los pones en esta lista de espera. A veces la lista de espera llega a los seis meses. Eso no es aceptable para los pacientes”.
Los pacientes que son elegibles para Abecma y Carvykti ya han probado y fracasado en cuatro terapias anteriores, lo que significa que ya están muy enfermos y simplemente no pueden esperar tanto tiempo para la terapia, anotó Budde.
Las terapias CAR-T aprobadas por la FDA utilizan la sangre del propio paciente, que los médicos recolectan y luego modifican las compañías para atacar las células cancerosas que contienen biomarcadores de proteínas específicos. Para obtener la terapia, un médico primero debe asegurar un espacio de fabricación de la compañía farmacéutica para producir la terapia a medida. Y esas máquinas tragamonedas pueden ser difíciles de conseguir.
Gracias a las franjas horarias de fabricación limitadas, los médicos de Sloan Kettering solo pueden tratar de dos a tres pacientes con mieloma con CAR-T comerciales de los 10 que les gustaría en un mes, Jae Park, MD, jefe interino del servicio de terapia celular del centro, le dijo a Fierce Pharma.
“Esa es una parte muy frustrante para los pacientes y también para los médicos”, dijo Park. “Eso tiene que mejorar”.
Para Sloan Kettering’s Park, BMS y J&J/Legend son «igualmente subóptimos» en el aspecto operativo del tratamiento CAR-T. Pero Budde de City of Hope y Locke de Moffitt tienen una preferencia más clara.
“El ganador obvio es Abecma con diferencia, y no porque la eficacia sea mejor. No es. Pero porque la empresa que lo fabrica sabe lo que está haciendo”, dijo Locke sobre el historial de BMS en CAR-T.
Pero las primeras luchas de BMS con Abecma fueron bien publicitadas. La compañía lanzó la terapia en todo el país el año pasado e inmediatamente se encontró con un cuello de botella en la fabricación, tanto por la escasez de vectores virales que se utilizan para administrar la terapia celular como por los espacios de producción limitados.
En un comunicado a Fierce Pharma, un portavoz de BMS dijo que la compañía ha duplicado la cantidad de espacios para pacientes para Abecma desde principios de 2022. También está «estrechamente comprometida con los centros de tratamiento para comunicar la aféresis y la disponibilidad de espacios y optimizar la programación del tratamiento de los pacientes». dijo el vocero.
Locke dijo que ha notado el progreso.
“Pero les diré que esa compañía intervino, se arremangó e hizo todo lo posible para solucionar el problema y llevar su terapia a los pacientes lo más rápido posible”, dijo Locke sobre BMS. «No estoy seguro acerca de su competidor, que también vende un activador de células T biespecífico que apunta a lo mismo ahora».
En el último punto, Locke se refería a Tecvayli de J&J, un biespecífico BCMAxCD3 que acaba de obtener la aprobación de la FDA, también para el mieloma múltiple de quinta línea. En comparación con los CAR-T, Tecvayli es un producto listo para usar que se puede producir a gran escala.
Cuando se le preguntó si Tecvayli está distrayendo a J&J de Carvykti, Meredith Unger, vicepresidenta de marketing y operaciones de la compañía para CAR-T en Janssen, dijo que ese no es el caso.
“Estamos entusiasmados con la llegada de Tecvayli al mercado, y será una importante opción de tratamiento para los pacientes. No nos va a retrasar”, dijo Unger. «Queremos ser una empresa de terapia celular, [queremos] ofrecer esta terapia de transformación, y no podemos quitar el pie del acelerador».
Expansión mientras está bajo restricción
J&J y Legend han dicho que planean agregar más centros a su red el próximo año, elevando el total a alrededor de 70 a 80. También planean duplicar la inversión en su planta de fabricación de terapia celular en Nueva Jersey a US$500 millones.
A pesar de abrir centros adicionales, Unger no pudo garantizar suficiente suministro para todos los centros de tratamiento y pacientes. Pero sí dijo que J&J espera tener una mayor asignación para los sitios existentes.
J&J está trabajando arduamente para mejorar la oferta y lidiar con las fluctuaciones de la demanda, agregó. Y Unger argumentó a favor de expandirse a más centros antes de que J&J tenga suficiente ancho de banda para hacer frente a los existentes.
“Si continuamos poniendo este esfuerzo que estamos haciendo, llegaremos al punto de [producción] sin restricciones, y se necesita una red para poder respaldar eso cuando suceda”, dijo. “Si continuamos con una red estrecha, no creemos que estemos optimizando y preparándonos para el éxito”.
Por su parte, Locke argumentó que el enfoque de J&J (abrir muchos centros y asignar espacios en función de las necesidades de la población en lugar de la experiencia con CAR-T) “diluye la experiencia y el uso” de Carvykti.
Pero la capacidad de producción no es el único problema de fabricación de Carvykti. Budde de City of Hope señaló que su equipo ha tenido más discusiones con J&J que con BMS sobre pedidos «fuera de especificación», o aquellos que no cumplen con los estrictos requisitos de fabricación.
“Una de las razones principales es, una vez más, que haces que un paciente espere tanto tiempo para obtener el producto y luego te notifican que el producto no cumple con las especificaciones. Eso es muy decepcionante y desalentador”, dijo Budde.
Durante un evento para inversionistas en octubre, el CEO de Legend, Ying Huang, Ph.D., reconoció que las empresas habían experimentado más fallas de fabricación con Carvykti de lo esperado. La tasa de fuera de especificación del producto comercial fue superior al 18% registrado en los estudios clínicos, dijo.
Un CAR-T fuera de especificación ya no se considera un producto comercial y solo se puede administrar a un paciente bajo protocolos especiales sin cobertura del pagador. Sloan Kettering’s Park dijo que no estaría preocupado si el producto está ligeramente por debajo de los estándares de células especificados por la FDA, pero probablemente no usaría un producto si los números estuvieran muy lejos.
Cuando se usan terapias celulares fuera de las especificaciones, los médicos pueden considerar usar más quimioterapia de acondicionamiento, que prepara a un paciente con cáncer para el tratamiento CAR-T. Para empeorar las cosas, ha habido escasez de fludarabina, una quimioterapia de acondicionamiento popular, dijo Park.
En otro contratiempo reciente, Budde de City of Hope dijo que J&J informó a su equipo hace unas semanas que algunos productos finales de Carvykti se fabricaron por error con niveles dos veces más bajos de interleucina-2 (IL-2) durante la fabricación. Los productos no están técnicamente fuera de especificación, pero Budde argumentó que tampoco deberían considerarse como productos comerciales.
IL-2 es esencial para la activación y vitalidad de las células T. La citoquina se usa comúnmente con otros agentes para expandir las células CAR-T durante la fabricación. Lo bien que las células T pueden proliferar y persistir son factores clave para lograr la remisión completa y prevenir las recaídas del tumor. Entonces, la desviación del protocolo ha hecho que Budde se preocupe por la potencia del producto final, especialmente a largo plazo, dado que las terapias CAR-T ofrecen el potencial de una cura después de un tratamiento único.
J&J se ha ofrecido a reproducir el CAR-T para los pacientes afectados, dijo Budde. Pero el largo proceso de fabricación significa que los pacientes tendrán que esperar otro mes o dos. Budde exigió que J&J entregue los productos gratis, pero J&J se negó, dijo.
Unger de J&J dijo que está «consciente de la situación», pero se negó a comentar sobre casos específicos.
A pesar de los problemas, BCMA CAR-T sigue siendo un mercado de vendedores donde los médicos no tienen más remedio que utilizar todos los suministros disponibles. En otros lugares, el espacio CD19 es diferente.
Obtener tratamiento oportuno
Si bien BMS puede brindar un mejor servicio al cliente que J&J/Legend en el ámbito de BCMA, la compañía aún tiene que ponerse al día con Kite Pharma de Gilead en el campo de los biomarcadores CD19.
Tanto Yescarta de Gilead como Breyanzi de BMS obtuvieron aprobaciones recientes para tratar a pacientes LBCL de segunda línea. Budde, Locke y Park dijeron que sus instituciones han estado usando más Yescarta que Breyanzi, en parte porque Yescarta ha estado en el mercado por más tiempo. Pero hay otros factores que inclinan la balanza a favor de Yescarta, dijeron.
“En el espacio del linfoma, definitivamente es más fácil trabajar con Kite, mucho más flexible y con mayor capacidad de respuesta”, dijo Park. “Pudimos notar la diferencia desde el principio, aunque BMS ha mejorado mucho”.
“Si tengo un paciente frente a mí, quiero que reciba su terapia de células CAR-T lo más rápido posible. Está muy claro que uno de esos dos productos está mucho mejor preparado para hacerlo. Y es Yescarta”, dijo Locke de Moffitt. Locke fue el investigador principal en el ensayo de fase 3 ZUMA-7 , que le aseguró a Yescarta su primer visto bueno de segunda línea en su clase en abril.
Kite ha promocionado un tiempo de respuesta promedio de 16 días para Yescarta desde el punto de extracción de células sanguíneas hasta el lanzamiento del producto. Breyanzi tarda una semana más.
En términos más generales, la línea de tiempo general desde el punto de decisión del tratamiento de un médico hasta la infusión de un paciente LBCL con un CAR-T dirigido a CD19 ha mejorado, dijo Park de Sloan Kettering. Pero Yescarta es «un poco mejor que otros» al permitir que los médicos inicien el proceso con la recolección de células sanguíneas del paciente, agregó.
Budde de City of Hope aplaudió tanto a Kite como a BMS por haber simplificado el proceso comercial para sus productos CD19 y dijo que su equipo está comenzando a usar más Breyanzi debido a la aprobación de segunda línea.
El experto notó que Breyanzi parecía tener tasas más altas fuera de las especificaciones. Pero también elogió a BMS por un arreglo que calificó como “muy refrescante”. Para cada producto fuera de las especificaciones, la farmacéutica de Nueva York hace que un director médico hable con el médico sobre las posibles implicaciones en la eficacia y la seguridad.
BMS ha estado aumentando su huella de fabricación. En una declaración a Fierce Pharma, un portavoz dijo que BMS está «gestionando de manera proactiva las restricciones de suministro para abordar mejor la demanda actual». Para Breyanzi, BMS espera aumentar la capacidad a partir del primer trimestre de 2023.
La compañía está ampliando tres instalaciones de terapia celular existentes en Nueva Jersey y Washington y planea abrir otras nuevas en Massachusetts y los Países Bajos. Se espera que esos nuevos sitios estén en línea en 2023 y 2025, respectivamente.
Kite tampoco está libre de problemas. Locke señaló que la empresa no contaba con un buen proceso para dar a los pacientes productos fuera de las especificaciones, por muy pocos que fueran.
Kite solía tener un programa especial para manejar esos casos, pero Locke notó que Kite canceló el programa. Por ahora, la carga recae en el médico para presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación para un solo paciente para darle al paciente una terapia celular fuera de las especificaciones.
Frank Neumann, MD, jefe de desarrollo clínico de Kite, dijo que los eventos fuera de las especificaciones son raros con Yescarta, pero reconoció que a veces pueden ocurrir en los principales centros oncológicos.
“Estamos planeando para principios del próximo año un sistema en el que los pacientes puedan acceder más fácilmente a la terapia”, dijo Neumann en una entrevista.
Las empresas deben entender que el tratamiento CAR-T es un trabajo colaborativo, dijo Sloan Kettering’s Park.
“Requiere mucha comunicación y coordinación”, dijo Park. “Entonces, para que sea más fácil… necesitamos escucharnos unos a otros”.
