Los inhibidores de PD-1 fabricados en China simplemente no pueden pasar sin problemas por la FDA.
Después de desaires o retrasos para otros tres medicamentos PD-1 fabricados en China, la FDA rechazó las solicitudes respectivas de Jiangsu Hengrui Pharma y Elevar Therapeutics para el inhibidor de PD-1 camrelizumab y el inhibidor de VEGFR rivoceranib. La pareja esperaba una aprobación combinada en el cáncer de hígado de primera línea.
El rechazo fue revelado por primera vez por la empresa matriz surcoreana de Elevar, HLB, según Korea Biomedical Review . Hengrui también reveló su carta de respuesta completa a la Bolsa de Valores de Shanghai.
El revés de ambos es una buena noticia para la multinacional Roche y su combinación anti-PD-L1/VEGF de Tecentriq y Avastin, que es el primer tratamiento basado en inmunoterapia aprobado por la FDA para el cáncer de hígado de primera línea, reporta Fiercepharma.
Para Hengrui y Elevar, la FDA no pareció tener problemas con sus datos clínicos. En cambio, los problemas están relacionados con las inspecciones de la FDA a los sitios de fabricación y de ensayos clínicos.
Por un lado, Hengrui aún tiene que resolver los problemas de fabricación que la FDA detectó durante una inspección del camrelizumab, que ha sido aprobado en China bajo la marca AiRuiKa para diversas indicaciones.
En su CRL, la FDA dijo que realizará una evaluación completa basada en las respuestas de Hengrui a los déficits de fabricación, según la compañía farmacéutica china.
Además, la FDA no ha podido finalizar todas las inspecciones de los sitios de ensayos clínicos debido a las restricciones de viaje en ciertos países, dijo Hengrui. El presidente de HLB, Jin Yang-gon, en un anuncio en YouTube (en coreano), reveló que los sitios en Rusia y Ucrania aún no han sido inspeccionados, según KBR.
Jin espera que el obstáculo regulatorio pueda resolverse mediante enfoques alternativos, informa KBR. Hengrui dijo que planea mantener una comunicación estrecha con la FDA y espera volver a presentar la solicitud lo antes posible.
La fabricación y la inspección del sitio clínico han causado problemas anteriormente a otros dos medicamentos PD-1 fabricados en China. Antes de obtener el visto bueno de la FDA en octubre, Loqtorzi de Coherus BioSciences recibió en 2022 una CRL debido a un cambio en el proceso de calidad requerido por la FDA. Luego, la compañía tuvo que esperar a que su socio Junshi Biosciences resolviera los problemas que la FDA encontró en sus instalaciones de fabricación antes de enfrentar un Formulario 483 en un sitio de ensayo clínico.
En BeiGene, las restricciones de viaje relacionadas con la COVID obligaron a la empresa a esperar 20 meses más antes de que la FDA pudiera completar sus inspecciones previas a la aprobación y aprobar su medicamento PD-1, Tevimbra, en marzo. La semana pasada, BeiGene telegrafió un posible retraso en su solicitud para ampliar Tevimbra al carcinoma de células escamosas de esófago de primera línea, porque la FDA podría retrasarse en programar inspecciones de sitios clínicos.
Un visto bueno de la FDA podría haber convertido al camrelizumab en el tercer anticuerpo anti-PD-1 fabricado en China en llegar a los EE. UU. A principios de 2023, los reguladores chinos aprobaron la combinación camrelizumab-rivoceranib como terapia de primera línea contra el cáncer de hígado.
Además, camrelizumab, vendido bajo la marca AiRuiKa en China, está autorizado en el país como monoterapia en el cáncer de hígado de segunda línea. Rivoceranib, también conocido como apatinib y con la marca Aitan, tiene su propio visto bueno como agente único en China como tratamiento de segunda línea.
Camrelizumab y rivoceranib demostraron su valor clínico en el estudio global de fase 3 CARES-310. En el ensayo, la combinación demostró que podía reducir el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes con cáncer de hígado de primera línea en un 48% en comparación con Nexavar de Bayer.
En el análisis provisional del ensayo para la supervivencia general, la nueva combinación también produjo una mejora estadísticamente significativa, reduciendo el riesgo de muerte en un 38%. Cuando los resultados se publicaron en The Lancet el año pasado, los investigadores observaron que el resultado medio de supervivencia general de 22,1 meses de la combinación representaba la cifra más larga observada para cualquier tratamiento en un ensayo global de fase 3 en este entorno.
En comparación, en el ensayo IMbrave150, Tecentriq y Avastin redujeron el riesgo de muerte en un 42 % frente a Nexavar en el momento del análisis primario. En una actualización posterior, se encontró que la mediana de supervivencia general del régimen de Roche era de 19,2 meses.
Los resultados de los dos estudios no se pueden comparar directamente uno al lado del otro debido a diferencias sutiles en las características de los pacientes. Por ejemplo, sólo el 17,3% de los pacientes en CARES-301 no eran asiáticos, mientras que alrededor del 40% de los pacientes en IMbrave150 eran asiáticos, excluyendo a los de Japón.
Es importante destacar que CARES-301 es un estudio global con sitios en los EE. UU. En 2022, la FDA rechazó el inhibidor de PD-1 Tyvyt de Innovent Biologics, que entonces formaba parte de una asociación con Eli Lilly, porque solo tenía datos fundamentales de China.
Además de Roche, la combinación Elevar-Hengrui, si se aprueba, podría competir con el régimen de inmunoterapia dual de AstraZeneca, Imfinzi e Imjudo . En un ensayo de fase 3, el régimen AZ redujo el riesgo de muerte en un 22% en comparación con Nexavar.
Además, Bristol Myers Squibb dijo recientemente que su propio doblete de inmunoterapia de Opdivo y Yervoy superó a Nexavar o Lenvima de Eisai en el cáncer de hígado de primera línea.
Rivoceranib fue desarrollado originalmente por Advenchen Laboratories en el sur de California y obtuvo la licencia de Hengrui en China en 2005 y de Elevar (entonces como LSK BioPharma) para el resto del mundo en 2008.
En cuanto al camrelizumab, el año pasado Hengrui otorgó a Elevar la licencia de los derechos del fármaco en cáncer de hígado irresecable fuera de China y Corea. HLB adquirió Elevar en 2019 mediante una fusión triangular que involucró a la filial estadounidense de la firma surcoreana.
