Zejula cuenta con una amplia aprobación estadounidense como tratamiento de mantenimiento de primera línea para pacientes con cáncer de ovario que han respondido a la quimioterapia inicial a base de platino.
En un día difícil para los inhibidores de PARP en el cáncer de ovario, Zejula de GSK no ofreció un beneficio de extensión de vida en el análisis final de un ensayo de fase 3. Otro estudio mostró que el intento de la farmacéutica de mejorar el Rubraca (Rucaparib) con Opdivo de Bristol Myers Squibb fue muy contraproducente.
Zejula de GSK cuenta con una amplia aprobación estadounidense como tratamiento de mantenimiento de primera línea para pacientes con cáncer de ovario que han respondido a la quimioterapia inicial a base de platino. Pero el estudio de fase 3 que obtuvo la aprobación del medicamento, PRIMA, ahora ha demostrado en su análisis final que Zejula no extendió la vida de los pacientes en comparación con el placebo.
Después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 74 meses, los pacientes en el ensayo PRIMA que tomaron Zejula como tratamiento de mantenimiento de primera línea tenían esencialmente la mayor probabilidad de morir como aquellos que recibieron placebo. De hecho, Zejula estaba relacionado con un 1% más de riesgo de muerte, ya que los tomadores de Zejula vivieron una mediana de 46,6 meses, frente a 48,8 meses para el control, según los resultados presentados en la reunión anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2024.
La supervivencia general negativa que se muestra, por muy marginal que sea, plantea la posibilidad de una represión de la FDA como la que la agencia libró en la clase de inhibidores de PARP hace unos dos años. En ese momento, varias indicaciones de cáncer de ovario de línea posterior para Zejula, AstraZeneca y Lynparza de Merck, y Rubraca, propiedad de Clovis Oncology, fueron retiradas o restringidas después de que la FDA notara un posible perjuicio a largo plazo para la supervivencia del paciente.
Lectura del sistema operativo de Zejula
El riesgo de muerte en PRIMA solo se volvió contra Zejula después de que se contara un pequeño grupo de pacientes con estado indeterminado en el biomarcador de recombinación homóloga, señaló el jefe global de I+D de oncología de GSK, Hesham Abdullah, M.D., en una entrevista con Fierce Pharma.
Zejula se asoció con una reducción positiva del 5% en el riesgo de muerte en pacientes con tumores homólogos con deficiencia de recombinación (HRd) y una mejoría del 7% en la población homologa con recombinación (HRp). Ninguno de los números anteriores tiene significación estadística.
Zejula obtuvo su aprobación de la FDA para el tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario, independientemente del estado de biomarcador, en 2020 después de que el ensayo PRIMA demostrara que el medicamento podría reducir el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 38% frente al placebo. En ese momento, el mayor beneficio se observó en aquellos con mutaciones BRCA, seguidos por otros tipos de HRd, luego tumores HRp, con aquellos con estado de biomarcador indeterminado experimentando el menor beneficio.
Han surgido más terapias para el cáncer de ovario desde el ensayo PRIMA, y el análisis general de supervivencia probablemente se confundió por el uso de terapias posteriores, dijo Abdullah. Alrededor del 38% de los pacientes en el grupo placebo recibieron un tratamiento posterior de inhibidores de PARP en PRIMA, frente al 12% para el grupo de Zejula. En el subgrupo HRd, la diferencia fue aún mayor, con tasas del 48 % y 16 %, respectivamente.
Aún así, a primera vista, el rendimiento general de supervivencia de Zejula en PRIMA parece más débil que el resultado de su rival Lynparza en el ensayo PAOLA-1, con advertencias de juicio cruzado consideradas. En un análisis descriptivo de la supervivencia general en pacientes con RHd-positivos, Lynparza más bevacizumab redujo el riesgo de muerte en un 38% frente al bevacizumab solo en el ensayo PAOLA-1.
La aprobación de la FDA de Lynparza en el cáncer de ovario de mantenimiento de primera línea se limita a los pacientes de HRd, y el medicamento AZ/Merck sigue siendo el líder de la clase PARP dentro de su población aprobada de HRd. A medida que los médicos son más reacios a usar inhibidores de PARP en pacientes con HRp, las ventas de Zejula se han quedado muy por detrás de las cifras trimestrales de Lynparza.
PRIMA inscribió a una población de pacientes de mayor riesgo en comparación con otros estudios, dijo Abdullah, señalando factores como el estadio de la enfermedad, la enfermedad residual visible y el uso previo de quimioterapia neoadyuvante como evidencia.
GSK comunicará los últimos datos de PRIMA con la FDA, pero Abdullah se negó a comentar más sobre las posibles acciones regulatorias.
Zejula continuó mostrando un beneficio en la ralentización de la progresión de la enfermedad o la muerte. A los cinco años, se estimó que alrededor del 22 % de los pacientes en el grupo de Zejula estaban vivos, frente al 12 % del placebo. Las tasas en la población de HRd fueron del 35% y del 16%, respectivamente.
«Nos reconforta el perfil de seguridad a largo plazo y los datos que vemos a través de la supervivencia a pesar del impacto de las terapias posteriores», dijo Abdullah.
El revés combinado de Rubraca
Entre los tres inhibidores de PARP que tienen una indicación de cáncer de ovario, Rubraca de Pharma& es el jugador más pequeño por cuota de mercado. La empresa austriaca se hizo cargo de la droga en dificultades de la bancarrota Clovis Oncology el año pasado. Antes de eso, Clovis había intentado mejorar el perfil de Rubraca combinando el medicamento con el inhibidor de la PD-1 de BMS, Opdivo. Eso ahora parece haber sido una mala idea.
Pharma& dio a conocer el fracaso del combo Rubraca-Opdivo como tratamiento de mantenimiento de primera línea para el cáncer de ovario en mayo. Ahora, los datos del ensayo de fase 3 de ATHENA-COMBO presentado en ESMO 2024 muestran que los pacientes que recibieron el cóctel tuvieron un rendimiento aún peor que aquellos que recibieron Rubraca solo.
El ensayo ATHENA-COMBO fue un fracaso total sin importar qué grupo de pacientes se examinara. En el grupo de ensayo general, el combo mostró un 30% más de riesgo de progresión de la enfermedad o muerte frente a Rubraca en solitario, ya que la mediana de PFS fue de 15 meses para el combo y 20,2 meses para la monoterapia con Rubraca.
En pacientes con o sin mutaciones BRCA, con varios niveles de heterocigosidad, o aquellos con tumores PD-L1-positivos, los resultados fueron los mismos: el régimen de Rubrca-Opdivo fue peor.
En términos de eventos adversos relacionados con el tratamiento en el grado 3 o superior, el brazo combinado experimentó una tasa más alta de enzimas hepáticas elevadas, que sugieren disfunción hepática, del 21,2%, en comparación con el 10% para el brazo de monoterapia. Los pacientes en el brazo combinado se mantuvieron notablemente más cortos en su tratamiento, ya que la mediana de exposición a Rubraca fue de 8,4 meses entre ellos, en comparación con 14,7 meses en el grupo de control.
El fracaso completo del ensayo ATHENA-COMBO fue algo sorprendente. El ensayo DUO-O de fase 3 mostró previamente resultados positivos de progresión tumoral para agregar el inhibidor de PD-L1 de AZ Imfinzi a la quimioterapia de primera línea y bevacizumab y luego agregar Imfinzi y Lynparza al bevacizumab en la fase de mantenimiento. Sin embargo, ese estudio no estableció una contribución clara de Imfinzi, y AZ no parece haber hecho ninguna presentación regulatoria para ese uso.
«Si bien los resultados primarios negativos fueron decepcionantes, los hallazgos proporcionan un mayor apoyo a la monoterapia de Rubraca» en el entorno de mantenimiento de primera línea, dijo un portavoz de Pharma& sobre ATHENA-COMBO en una declaración a Fierce Pharma.
El problema es que Rubraca como monoterapia aún no ha ganado la aprobación de la FDA como tratamiento de mantenimiento de primera línea en el cáncer de ovario. En medio de la represión previa de la FDA contra la clase de inhibidores de PARP, la agencia rechazó el año pasado la solicitud de Rubraca en ese entorno de primera línea, solicitando un análisis de supervivencia general a largo plazo del ensayo de fase 3 ATHENA-MONO.Probablemente como castigo por la decisión deshonesta de Clovis de presentar la solicitud a pesar de la advertencia previa de la agencia, la FDA en realidad elevó su solicitud en el rechazo, pidiendo el análisis final de supervivencia general en cualquier posible reinvimiento futuro. El análisis final de ATHENA-MONO ocurrirá cuando el 70% de los pacientes en el ensayo hayan fallecido, mientras que la agencia le había dicho previamente a Clovis que un umbral de madurez del 50% habría sido suficiente.
La empresa habló con la FDA de nuevo en mayo de este año, y la agencia mantuvo su postura declarada en la carta de respuesta completa, dijo el portavoz de la multinacional. Como tal, la compañía continuará el ensayo ATHENA-MONO y explorará un futuro camino regulatorio de la FDA, agregó.
Incluso cuando la FDA rechaza la oferta de primera línea de Rubraca, la Comisión Europea aprobó en noviembre esa indicación. Este mes, el medicamento acaba de ganar el reembolso en Francia por ese uso de mantenimiento de primera línea, dijo el portavoz de la compañía.
