Un equipo de investigación dirigido por científicos del Centro Médico de la Universidad de Georgetown ha identificado un pequeño subconjunto de células de cáncer de mama tempranas que impulsa la diseminación invasiva a otras partes del cuerpo.
El cáncer de mama triple negativo es agresivo y está relacionado con peores pronósticos que otros tipos de la enfermedad. Ahora, un equipo de investigación dirigido por científicos del Centro Médico de la Universidad de Georgetown ha identificado un pequeño subconjunto de células de cáncer de mama tempranas que impulsa la diseminación invasiva a otras partes del cuerpo.
Mediante el uso de la edición CRISPR y la secuenciación de ARN, el equipo dirigido por Georgetown descubrió que las células de cáncer de mama triple negativo en etapa temprana que expresan la proteína AIB1-Delta4 pueden reclutar células vecinas y permitir la metástasis. El hallazgo se publicó en línea en Cancer Research , una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
La detección de estas «células habilitadoras» AIB1-Delta4 podría usarse para predecir la probabilidad de que el cáncer metastatice, y podrían desarrollarse medicamentos para suprimir esta subpoblación de células, sugirieron los investigadores.
AIB1-Delta4 se fabrica a partir de una versión truncada del oncogén AIB1 durante un solo evento de empalme de ARN. Estudios anteriores han notado su mayor expresión en cánceres de mama en etapa temprana llamados carcinoma ductal in situ (DCIS), pero los científicos no han podido discernir si AIB1-Delta4 tiene funciones distintas.
Para el nuevo estudio, los investigadores utilizaron la edición de genes basada en CRISPR para crear DCIS triple negativo que solo expresaba la proteína AIB1-Delta4 para examinar su papel en la conducción del cáncer invasivo.
Las células AIB1-Delta4 mostraron un mayor movimiento y migración, así como una mayor capacidad para invadir la matriz extracelular en placas de laboratorio. Es más, mezclar una pequeña población de estas células con sus contrapartes DCIS hizo que el cáncer de mama en etapa inicial fuera más invasivo, encontró el equipo.
A continuación, se implantaron en animales las células de cáncer de mama AIB1-Delta4. En ratones, la mezcla de las células editadas con las células DCIS parentales mejoró significativamente el crecimiento tumoral en comparación con un número equivalente de células DCIS puras solas, informaron los investigadores. Los animales que contrajeron los tumores mixtos también tuvieron una tasa mucho más alta de metástasis pulmonares que se correlacionó con el crecimiento del tumor primario.
Sorprendentemente, los tumores con solo células AIB1-Delta4 crecieron significativamente más lento que los tumores DCIS normales. Y las metástasis del modelo mixto consistieron principalmente en células DCIS normales pero no en AIB1-Delta4. Por lo tanto, las células AIB1-Delta4 «parecen permitir la invasión de las células vecinas, pero no se seleccionan como una población dominante que se hace cargo durante la progresión», escribieron los investigadores en el estudio.
Este hallazgo probablemente explica por qué estas «células habilitadoras» solo constituyen alrededor del 20% o menos de las células en un tumor agresivo y podrían pasarse por alto en los análisis de tejidos, pensó el equipo.
Usando la secuenciación de ARN, los investigadores encontraron que AIB1-Delta4 exhibía características genómicas distintas relacionadas con las involucradas en la progresión del cáncer de mama. Por ejemplo, la vía de señalización PPAR se marcó notablemente en las células AIB1-Delta4 y pareció desempeñar un papel importante en el reclutamiento de células que permiten la metástasis, encontró el equipo. El tratamiento de las células del cáncer de mama con un agonista de PPAR-gamma llamado efatutazona no afectó la invasión de las células AIB1-Delta, pero disminuyó significativamente el efecto habilitador sobre otras células cancerosas.
Otros grupos de investigación han estudiado subpoblaciones de células en busca de pistas sobre el tratamiento de cánceres de mama agresivos. Investigadores del Baylor College of Medicine señalaron recientemente a la enzima MAP quinasa como la culpable de que las células de cáncer de mama positivas al receptor de estrógeno de crecimiento lento se transformen en células más agresivas que carecen del receptor de estrógeno.
Un equipo dirigido por Dartmouth College descubrió que la activación de la proteína quinasa A en el cáncer de mama temprano podría bloquear la aparición de subpoblaciones agresivas. El equipo sugirió que promover la PKA mediante la inhibición de una proteína llamada SOX4 representa un posible adyuvante de la quimioterapia para los cánceres de mama.
El grupo liderado por Georgetown cree que los nuevos conocimientos sobre las células habilitadoras AIB1-Delta4 podrían informar tanto el diagnóstico como el tratamiento de los cánceres de mama.
“Proponemos que la detección de estas células habilitador en los cánceres de mama en etapa temprana podría predecir qué tumores son más agresivos y con destino a la metástasis”, Ghada Sharif, Ph.D., autor principal del estudio, dijo en un comunicado. «La orientación terapéutica de las vulnerabilidades descubiertas en las células habilitadoras, como las variantes de empalme, podría representar un nuevo enfoque para prevenir la progresión maligna del cáncer de mama».
