Ha llegado otro agente dirigido a BCMA para el tratamiento del mieloma múltiple. La nueva opción, el linvoseltamab de Regeneron, ha ganado una aprobación de la FDA para tratar a pacientes con mieloma que han recibido al menos cuatro líneas previas de terapia. La compañía también había solicitado la autorización en algunos pacientes refractarios que probaron tres líneas previas de terapia, pero esa población no estaba incluida en la etiqueta de la FDA del medicamento.
Marcado como Lynozyfic, el medicamento se une a dos otros anticuerpos biespecíficos de BCMAxCD3, a saber, Tecvayli de Johnson & Johnson y Elrexfio de Pfizer, así como al engador de células T GPRC5DxCD3 de J&J, Talvey, en el arsenal de tratamiento de mieloma de línea tardía.
Ser un recién llamado tuvo algunas ventajas, dijo Andrés Sirulnik, M.D., Ph.D., vicepresidente senior y jefe de la unidad de desarrollo clínico de hematología en Regeneron, en una entrevista reciente con Fierce Pharma. Regeneron hizo un proceso exhaustivo de búsqueda de dosis para lograr el mejor equilibrio eficacia-seguridad, ya que la compañía aprendió de la evolución de los datos de sus competidores, dijo.
Regeneron diseñó su ensayo de fase 1/2 Linker-MM1 con regímenes de dosificación únicos. Para la dosis más alta de 200 mg de Lynozyfic, los pacientes pueden hacer la transición a una frecuencia de dosificación una vez mensual después de lograr al menos una muy buena respuesta parcial después de completar 24 semanas de terapia.
Por el contrario, el Tecvayli de J&J se puede administrar quincenalmente en pacientes que han logrado y mantenido una respuesta completa o mejor durante al menos seis meses. Elrexfio también cuenta con un programa de dosificación quincenal para los socorristas a partir de la semana 25.
Los resultados del estudio linvoseltamab Linker-MM1 sugieren que la mayoría de los pacientes pueden alcanzar el estado de respuesta necesario para cambiar a menos dosis. Entre 80 pacientes tratados con 200 mg de Lynozyfic y que coincidieron con la indicación de la FDA, el 70 % registró una respuesta, incluyendo el 64 % con al menos una respuesta parcial muy buena y el 45 % una respuesta completa o mejor. Este grupo de pacientes había probado una mediana de cinco líneas previas de terapia.
En comparación, la etiqueta de Tecvayli muestra una tasa de respuesta general del 68 % del ensayo MajesTEC-1, incluyendo el 63 % con una respuesta parcial muy buena o mejor y un 31 % con una respuesta completa o mejor. Esos números fueron del 56 %, 50 % y 25 %, respectivamente, para Elrexfio de Pfizer en pacientes pretratados y ingenuos de BCMA inscritos en el ensayo MagnetisMM-3.
Y los participantes del ensayo de Lynozyfic tuvieron una carga tumoral más alta en comparación con otros estudios de la competencia, señaló Sirulnik. Para los engarradores de células T, el síndrome de liberación de citoquinas de efecto secundario inmune es un problema conocido. El CRS ocurrió en el 46% de los 117 pacientes tratados con Lynozyfic a 200 mg en Linker-MM1. A excepción de un evento de grado 3 (1%), todos los demás casos fueron de grado 1 o 2.
Las tasas de CRS fueron más altas, con un 72 % para Tecvayli y un 58 % para Elrexfio, en los respectivos ensayos de los dos fármacos. En ambos casos, los eventos de CRS fueron predominantemente de grado 1 o 2, con menos del 1% alcanzando el grado 3.
Sin embargo, la FDA ha puesto el CRS y la neurotoxicidad como elementos de advertencia de caja negra en las etiquetas de los tres enganadores de células T, lo que requiere que los pacientes sean hospitalizados después de ciertas dosis iniciales de intensificación debido a los riesgos.
Las infecciones representan otra preocupación de seguridad importante compartida entre los biespecíficos de BCMA. En el ensayo Linker-MM1 de Regeneron, los investigadores registraron el 38% de las infecciones de grado 3 o 4, más el 4% de infecciones mortales.
Sirulnik argumentó que sería difícil detectar el efecto del tratamiento en las infecciones en pacientes con mieloma muy pretratado, dado que ya tienen sistemas inmunológicos comprometidos debido al cáncer. La frecuencia y la gravedad de las infecciones disminuyeron drásticamente más allá de los seis meses iniciales de tratamiento en el estudio Linker-MM1, lo que podría sugerir que las mejoras en la salud de los pacientes podrían estar en juego, dijo. Aún así, la hipótesis necesita ser validada en un ensayo clínico aleatorio, subrayó el ejecutivo de Regeneron.
En ese sentido, Regeneron está llevando a cabo el ensayo de fase 3 de Linker-MM3, enfrentando a Lynozyfic contra una combinación de Empliciti de Bristol Myers Squibb y Pomalyst con dexametasona en pacientes con mieloma que han probado de uno a cuatro tratamientos previos. El estudio está completamente inscrito, y sus resultados podrían servir como evidencia confirmatoria para la aprobación acelerada actual de Lynozyfic.
La aprobación de Lynozyfic llegó más tarde de lo esperado después de que la solicitud original de Regeneron fuera retraída por la FDA el año pasado por problemas en un fabricante contratado. Mientras que el medicamento se retrasó en los Estados Unidos, la Comisión Europea lo aprobó en abril.Fuera del cáncer, Regeneron se encuentra en la etapa inicial de las pruebas de linvoseltamab junto con su éxito de taquilla Dupixent, asociado a Sanofi, para tratar alergias alimentarias graves.
El interés también ha crecido en la industria para dirigir los acomadores de células T de BCMA contra enfermedades autoinmunes después de que un estudio de 2024 informara una remisión completa sin medicamentos después del tratamiento con Tecvayli en un paciente con lupus eritematoso sistémico refractario agresivo.
«Tenemos planes, y pronto te enterarás de ello», dijo Sirulnik cuando se le preguntó sobre el plan de Regeneron para estudiar el linvoseltamab en trastornos autoinmunes.
Mientras tanto, otro Regeneron biespecífico, el anticuerpo CD20xCD3 odronextamab, está tomando su propia segunda inyección en una aprobación de la FDA en linfoma folicular (FL) tratado previamente. En un par de rechazos de alto perfil el año pasado, la FDA desairó el medicamento en FL y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) sobre el progreso de los ensayos confirmatorios de fase 3.
Mientras espera una decisión de la FDA en FL, Regeneron está «contemplando la posibilidad» de volver a solicitar la aprobación acelerada en DLBCL, señaló Sirulnik, ya que la oferta de Roche para obtener su propio Columvi biespecífico CD20xCD3 aprobado en DLBCL de segunda línea parecía haber golpeado un revés. Si Columvi obtuviera una aprobación completa basada en el ensayo Starglo de fase 3, la puerta a un guiento acelerado se cerraría para odronextamab.
