Como muchos han temido, la investigación de la FDA sobre los cánceres secundarios de células T después del tratamiento con terapias CAR-T existentes está a punto de generar una advertencia de recuadro negro para toda la clase.Para las seis terapias comerciales CAR-T, la FDA exige actualizaciones de las etiquetas para incluir neoplasias malignas de células T en el recuadro de advertencia de la etiqueta de cada producto, según cartas de notificación separadas de la agencia fechadas el 19 de enero a Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences. Kite Pharma, Johnson & Johnson y Novartis. Una advertencia de recuadro negro es la alerta de seguridad más grave en la etiqueta de un medicamento.
Los productos involucrados son Abecma y Breyanzi de Bristol, Yescarta y Tecartus de Kite, Carvykti de J&J, socio de Legend Biotech, y Kymriah de Novartis. Los productos están aprobados por separado para tratar el mieloma múltiple y el linfoma de células B grandes, entre otros cánceres de la sangre, reporta Fiercepharma.
Específicamente, la agencia estadounidense quiere que las compañías incluyan un párrafo en esos recuadros de advertencia que diga: «Pueden ocurrir neoplasias malignas de células T después del tratamiento con inmunoterapias de células T autólogas genéticamente modificadas dirigidas por BCMA y CD19, incluidas», seguido de la descripción del producto. nombre. El mismo lenguaje también se requiere como parte del ítem «Malignidades secundarias» en la sección menos prominente «Advertencias y precauciones» de la etiqueta de un medicamento.
La actualización requerida de la etiqueta se produce menos de dos meses después de que la FDA revelara una investigación sobre neoplasias malignas secundarias de células T entre pacientes que recibieron CAR-T dirigidos a BCMA o CD19. En ese momento, la agencia calificó el riesgo como “grave” basándose en los casos que había recibido de ensayos clínicos y vigilancia posterior a la comercialización. La FDA desde el principio dijo que consideraba que el riesgo potencial era aplicable a todos los productos CAR-T actualmente aprobados. Con base en esas descripciones, los observadores de la industria han especulado que lo siguiente probablemente sería un recuadro de advertencia para toda la clase.
Ahora, la FDA ha determinado que la señal de seguridad contra la malignidad de las células T “debe incluirse en el etiquetado de todas las inmunoterapias de células T autólogas modificadas genéticamente dirigidas por BCMA y CD19”, muestran las cartas.
Ese lenguaje sugiere que incluso los futuros contendientes de CAR-T que se ajusten a la descripción estarán sujetos al mismo recuadro de advertencia. El GC012F de doble objetivo BCMA/CD19 de Gracell, que es la pieza central de la adquisición de la biotecnología china por parte de AstraZeneca por mil millones de dólares , es uno de esos productos. Mientras tanto, la distinción que hace la FDA de terapias «autólogas» ofrece un alivio para empresas como Allogene Therapeutics que están trabajando en terapias CAR-T alogénicas, o las llamadas terapias «disponibles en el mercado».
Las empresas ahora tienen la opción de cumplir con la demanda de la FDA y presentar un suplemento para ofrecer los cambios palabra por palabra o presentar un suplemento con una redacción diferente. Alternativamente, las empresas pueden presentar una declaración de réplica detallando sus desacuerdos. Cualquiera que sea el camino que elijan, las empresas deben presentar una respuesta dentro de los 30 días o enfrentarse a posibles acciones de cumplimiento, incluidas sanciones monetarias y cambios forzosos de etiqueta.
Como la FDA solicita un cambio en toda la clase, J&J “trabajará con la agencia para actualizar la información de prescripción de Carvykti”, dijo un portavoz de J&J a Fierce Pharma. Con más de 2.000 pacientes tratados con Carvykti en todo el mundo, J&J sigue confiando en el favorable perfil beneficio-riesgo de Carvykti, añadió el portavoz.
En una actualización de etiqueta única hace un mes, Carvykti recibió un recuadro de advertencia adicional, que describe «neoplasias malignas hematológicas secundarias, incluido el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda» después del tratamiento con BCMA CAR-T.
Por otra parte, Novartis dijo a Fierce Pharma que actualizará la etiqueta de Kymriah de acuerdo con las directrices de la FDA. La farmacéutica suiza señaló que 10.000 pacientes han recibido Kymriah en todo el mundo y dijo que no ha encontrado evidencia suficiente para declarar una relación causal entre la terapia CD19, que es la primera CAR-T aprobada por la FDA, y las neoplasias malignas secundarias de células T.
Un portavoz de Bristol Myers dijo que la compañía está «evaluando los próximos pasos en las etiquetas de Abecma y Breyanzi». La compañía, que obtuvo las terapias CAR-T a partir de la adquisición de Celgene en 2019, también dijo que no ha encontrado una relación causal entre sus productos y los cánceres de células T.
Gilead está «revisando los cambios de la FDA y determinará los próximos pasos apropiados en interés de los pacientes y los proveedores de atención médica», dijo un portavoz de la compañía. El último análisis de Gilead de más de 15.500 pacientes tratados con Yescarta y más de 2.700 pacientes tratados con Tecartus no estableció un papel causal en el desarrollo de tumores malignos de células T, dijo el portavoz.
El hecho de que la FDA permita que los productos permanezcan en el mercado refleja el comentario anterior de la agencia de que sus perfiles riesgo-beneficio siguen siendo favorables en sus indicaciones existentes.
En un comentario publicado en Nature Medicine hace unos días, varios expertos en terapia celular, incluidos los pioneros de CAR-T, Bruce Levine, Ph.D., y Carl June, MD, de Penn Medicine, también sugirieron que los centros de tratamiento deberían continuar utilizando esos productos comerciales. Productos CAR-T basados en la información de seguridad existente. Los investigadores observaron que la «tasa de neoplasias malignas de células T observadas es mucho menor que la observada con otros tratamientos».
Pero no está claro cómo el riesgo percibido de neoplasias malignas secundarias podría afectar el cálculo de beneficio y riesgo de la FDA a medida que esas terapias BCMA y CD19 CAR-T avanzan hacia líneas de terapia más tempranas. La solicitud de J&J y Legend para Carvykti como terapia de segunda línea para el mieloma múltiple se encuentra actualmente bajo revisión de la FDA, y la agencia convocará una reunión del comité asesor para discutir la propuesta de Bristol de trasladar a Abecma al entorno de tercera línea. Gilead está llevando a cabo el ensayo Zuma-23 que prueba Yescarta como tratamiento de primera línea en pacientes con linfoma de células B grandes de alto riesgo.
