El tratamiento está listo para competir con Takhzyro de Takeda.
Después de obtener aprobaciones en Japón, Europa y el Reino Unido para su tratamiento preventivo de angioedema hereditario (HAE) Andembry, la biotecnológica CSL ha obtenido un visto bueno para el anticuerpo monoclonal en los Estados Unidos.
Con la firma de la FDA de Andembry, CSL está lista para asumir el éxito de taquilla de Takeda Takhzyro y Orladeyo de rápido crecimiento de BioCryst Pharmaceuticals en un mercado competitivo para tratar a pacientes con la rara condición genética.
La HAE, que afecta a 1 de cada 50.000, causa episodios repentinos e impredecibles de hinchazón severa en las extremidades, la cara, el abdomen y la laringe.
El trastorno puede ser fatal cuando afecta a las vías respiratorias e inhibe la respiración.
Un segundo paciente ha muerto después del tratamiento con Elevidys de Sarepta Therapeutics, lo que plantea más dudas sobre el perfil de seguridad de la terapia génica de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Sarepta y su ex socio estadounidense Roche informaron de la muerte el domingo temprano. Al igual que el primer caso, divulgado en marzo, el paciente murió después de desarrollar insuficiencia hepática aguda (ALF) y no era ambulatorio, lo que significa que el individuo ya no podía caminar de forma independiente debido a la progresión de Duchenne.
Como resultado, Sarepta ha suspendido la administración de Elevidys a pacientes no ambulatorios en el entorno comercial en los EE. UU. mientras la compañía busca la aprobación de la FDA de una medida mejorada de mitigación de riesgos que involucra el inmunosupresor sirolimus para controlar la toxicidad hepática.
Por su parte, Roche dijo que simplemente ha «descontinuado» Elevidys en pacientes comerciales no ambulatorios fuera de los EE. UU. Mientras tanto, Sarepta ha detenido la dosificación en un ensayo clínico llamado Envision, que está sirviendo como el ensayo confirmatorio requerido por la FDA para la aprobación acelerada de Elevidys en pacientes no ambulatorios.
La biotecnología de Massachusetts tiene como objetivo enmendar el protocolo de prueba para agregar el uso profiláctico de sirolimus, dijo el CEO Doug Ingram en una conferencia telefónica el lunes.
En cuanto a Roche, los reguladores europeos habían puesto previamente tres ensayos de Elevidys, incluido Envision, en esperas clínicas temporales después del primer informe de muerte.
La última muerte fue de un joven de 15 años en el estudio Envision, dijo en la llamada la jefa de I+D de Sarepta, Louise Rodino-Klapac, Ph.D. Sin proporcionar detalles, Rodino-Klapac dijo que había similitudes y diferencias entre los dos incidentes reportados hasta ahora. En el primer caso, el paciente fallecido también tuvo una infección reciente por citomegalovirus, que puede infectar y dañar el hígado.
«Actualmente estamos evaluando este caso solo en el contexto de este caso, y luego en comparación con el caso anterior», dijo Rodino-Klapac. «No hemos identificado un solo factor de riesgo, pero estamos trabajando rápidamente para identificar cualquier cosa a la que podamos señalar potencialmente en ausencia de eso».
El daño hepático es un factor de riesgo de toda la clase de las terapias génicas existentes basadas en vectores virales adenoasociados (AAV). Se cree que el problema está relacionado con una respuesta inmune mediada por células T al vector AAV que causa inflamación del hígado y, en casos raros, insuficiencia hepática aguda.
La lesión hepática grave aguda ya aparece en la sección «Advertencias y precauciones» de la etiqueta de Elevidys, y Sarepta ha estado buscando actualizarla después de la primera muerte.
Los dos casos de insuficiencia hepática fatal ocurrieron después de que se administrara Elevidys a más de 900 pacientes en todo el mundo, incluidos 140 pacientes no ambulatorios. Si bien la suspensión de la dosificación en los EE. UU. y el método de mitigación de riesgos propuesto actualmente solo afectan a los pacientes no ambulatorios, tres analistas en la llamada del lunes cuestionaron si también se deben aplicar medidas similares a los pacientes ambulatorios más jóvenes, especialmente porque se ha visto toxicidad hepática en ambas poblaciones.
«Estamos obligados a seguir la evidencia, y en este momento, la señal que hemos visto es ALF en la población de pacientes no ambulatorios», explicó el CEO de Sarepta, Doug Ingram, en la llamada.
Pero Ingram reconoció que un régimen mejorado para pacientes ambulatorios es una consideración válida y que «ciertamente es algo que evaluaremos a medida que avantemos». Una vez que el protocolo no ambulatorio propuesto esté en su lugar, los médicos también tendrán la opción de usar sirolimus en pacientes ambulatorios, dijo.
Aproximadamente la mitad de la población de DMD no es ambulatoria, según Ingram. Desde que Elevidys fue aprobado inicialmente en 2023 para tratar pacientes ambulatorios, alrededor del 30% de los pacientes que obtuvieron la terapia génica única este año no eran ambulatorios, dijo el CEO.
Durante la llamada del lunes, Rodino-Klapac presentó datos preclínicos en monos que muestran que el sirolimus puede reducir las células T y suprimir la respuesta inmune al vector AAV de Elevidys. El inmunosupresor también fue capaz de controlar las elevaciones de las enzimas hepáticas en los monos, mientras que la expresión del gen terapéutico incluido en Elevidys no se vio afectada.
Sarepta ha ejecutado las nuevas medidas de mitigación de riesgos por un panel de expertos y planea reunirse pronto con la FDA para discutir el plan, según Ingram. Debido a que la FDA ha preguntado proactivamente si Sarepta ha considerado el uso de inmunosupresión adicional, incluido el sirolimus, Ingram dijo que cree que las dos partes «tendrán una discusión muy constructiva».
Como señalaron los dos ejecutivos de Sarepta, el sirolimus se ha utilizado «bastante comúnmente» en otras terapias génicas, aunque en protocolos ligeramente diferentes. Las muertes de pacientes marcan otro giro en el viaje lleno de acontecimientos de Elevidys. En 2023 y 2024, el exdirector del Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) de la FDA, Peter Marks, M.D., Ph.D., anuló al equipo de revisión interna de la agencia dos veces para otorgar a Elevidys su aprobación acelerada original en un pequeño grupo de pacientes y luego en una población mucho más amplia.
La segunda muerte ha empeorado el perfil de beneficio-riesgo de Elevidys, y las preocupaciones sobre la toxicidad hepática probablemente persistirán y posiblemente incluso lleguen al grupo ambulatorio, dijo el analista de Jefferies, Andrew Tsai, en una nota del domingo. Los médicos inicialmente no se inmutaron por la muerte del primer paciente, pero insinuaron que no querrían que aumentara la tasa de mortalidad, ya que las familias podrían negar el tratamiento en lugar de simplemente retrasar las infusiones, señaló Tsai.
El caso también añade incertidumbre al futuro de Elevidys, dado que el recién nombrado director de CBER, Vinay Prasad, Ph.D., había criticado su aprobación bajo Marks. En el lado positivo, Prasad, junto con otros funcionarios de salud de los Estados Unidos, se comprometió a facilitar el desarrollo de nuevas terapias celulares y genéticas durante una mesa redonda a principios de este mes.
El precio de las acciones de Sarepta cayó casi un 50 % en las noticias a partir de la hora de la publicación del lunes por la mañana. La compañía ha suspendido su orientación de ingresos, con la esperanza de proporcionar una actualización en su informe de ganancias del segundo trimestre. La compañía había reducido recientemente su proyección de ingresos totales para 2025 a entre 2.300 y 2.600 millones de dólares desde un rango anterior de hasta 3.100 millones de dólares, únicamente debido a su menor perspectiva de ventas de Elevidys.
