Anteriormente, la FDA otorgó la revisión prioritaria de la solicitud de AZ, pero luego, a fines de 2022, extendió la fecha de decisión objetivo por tres meses.
Un panel de expertos externos de la FDA votó 11 a 1 a favor de una aprobación limitada para AstraZeneca y Lynparza de Merck, utilizados junto con Zytiga de Johnson & Johnson y un corticosteroide, en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC).
Al hacerlo, los expertos respaldaron la evaluación de la FDA de principios de esta semana de que el medicamento aún tiene que probarse en un amplio grupo de pacientes con CPRCm. En documentos informativos previos a la reunión del viernes, el personal de la FDA dijo que el fármaco solo ha mostrado un perfil de beneficio-riesgo favorable en pacientes con mCRPC con mutaciones BRCA. Y un comentario del jefe de oncología de la FDA, Rick Pazdur, MD, durante la reunión del viernes probablemente jugó un papel crucial en el resultado de la votación.
Si la agencia finalmente se apega a su propio análisis y limita la aprobación solo a pacientes con mutaciones BRCA, Lynparza solo podría apuntar al 10% al 15% de toda la población de mCRPC.
Para esta aplicación, AstraZeneca y la FDA cruzaron espadas sobre el rendimiento de Lynparza en pacientes sin mutaciones BRCA en el ensayo de fase 3 PROpel .
En su revisión, la FDA se centró en un subgrupo de pacientes en los que se confirmó que no tenían mutaciones BRCA a través de dos pruebas que midieron el ADN tumoral circulante en plasma o muestras de tejido. En este subgrupo de pacientes, que constituyó el 54 % del ensayo PROpel, el régimen de Lynparza redujo el riesgo de progresión o muerte en un 15 %, pero se vinculó con un aumento del 6 % en el riesgo de muerte, según un análisis post-hoc.
Señalando lo que consideraba un beneficio «modesto» en la progresión del tumor, pero un perjuicio potencial para la supervivencia del paciente, la FDA argumentó que la aprobación de la combinación Lynparza-Zytiga debería restringirse a los pacientes con mutaciones BRCA.
Pero durante la discusión del comité asesor del viernes, AZ y sus expertos argumentaron que el estándar doble negativo de la FDA no refleja a toda la población sin mutación BRCA en el mundo real, donde los médicos, especialmente aquellos en el entorno comunitario, a menudo confían solo en una prueba para determinar el estado BRCA de los pacientes. En algunos casos, las muestras de tejido tumoral son simplemente imposibles de obtener, según el equipo de AZ.
En cambio, AZ se centró en un grupo agregado sin BRCA que incluía pacientes con un estado BRCA indeterminado y aquellos con solo una prueba negativa. En este grupo, AZ encontró que Lynparza condujo a una reducción del 24 % en el riesgo de progresión o muerte según la evaluación del investigador, o del 28 % según la revisión central. El fármaco mejoró la mediana de supervivencia libre de progresión en 5,1 meses y 11 meses, respectivamente, en esas dos evaluaciones.
Además, el fármaco condujo a una reducción del 9 % en el riesgo de muerte en esta población agregada, lo que sugiere que no hubo detrimento en la supervivencia general, argumentó AZ. Ese resultado no alcanzó el nivel de significancia estadística.
En contraposición, la FDA argumentó que quedaban preguntas para esta población intermedia indeterminada porque algunos pacientes BRCA positivos podrían clasificarse erróneamente como negativos y podrían haber impulsado el beneficio. AZ argumentó que la posibilidad de un diagnóstico erróneo es baja.
Mientras tanto, las muertes por COVID-19 parecían haber lastimado el brazo de Lynparza en el juicio. Eliminando el impacto de las muertes relacionadas con la COVID, AZ descubrió que, incluso según el estricto estándar doble negativo de la FDA, los dos brazos del ensayo mostraron básicamente el mismo riesgo de muerte en pacientes BRCA negativos confirmados.
Al votar por una aprobación restringida, los miembros del comité asesor coincidieron con la FDA en que AZ no ha probado que Lynparza funcione en la población que no tiene BRCA, y que persiste la incertidumbre sobre el fármaco en estos pacientes.
En un momento quizás decisivo durante la reunión del viernes, el jefe de oncología de la FDA, Richard Pazdur, MD, señaló que la realidad de las pruebas y la consideración del tratamiento para la población indeterminada no son competencia de la FDA.
“Esa es la práctica de la medicina, y no regulamos la práctica de la medicina”, dijo Pazdur.
“Estamos diciendo que existe la posibilidad de un efecto perjudicial en la supervivencia general. No estamos diciendo que esto haya sido probado estadísticamente. No tenemos que demostrar eso, es responsabilidad de AstraZeneca demostrar que su medicamento es seguro y efectivo”, dijo Pazdur.
Debido a la brecha potencial en los resultados observados entre las diferentes subpoblaciones del ensayo, el ensayo PROpel debería haber planificado un análisis separado en su plan estadístico, dijo Pazdur. “Esto no se hizo aquí. Así que estamos adivinando qué es esta población media heterogénea”.
“Cuando estamos haciendo la regulación de medicamentos, deberíamos aprobar un medicamento en una población que, ya sabes, funciona, y no que estés adivinando que funciona”, agregó.
Anteriormente, la FDA otorgó la revisión prioritaria de la solicitud de AZ, pero luego, a fines de 2022, extendió la fecha de decisión objetivo por tres meses. La FDA parecía haber perdido ya ese objetivo.
También el viernes, Johnson & Johnson dijo que su solicitud para una combinación de niraparib (vendido por GSK como Zejula fuera del cáncer de próstata) y Zytiga ganó una revisión prioritaria para mCRPC. J&J solo busca la aprobación para pacientes con mutaciones BRCA. El combo J&J fue aprobado recientemente para casos BRCA positivos en Europa bajo la marca Akeega, mientras que el cóctel Lynparza-Zytiga ganó una etiqueta de todos los interesados independientemente del estado BRCA.
