Investigadores de la Universidad de Houston y la Universidad de Rice descubrieron que los péptidos beta amiloides encuentran varios obstáculos en la búsqueda de adherirse a las fibrillas.
Antes de que los péptidos beta amiloides puedan formar las placas cerebrales que han estado implicadas en el Alzheimer y otros trastornos cerebrales, tienen que unirse a «fibrillas», agregados de proteínas que crecen con el tiempo. Pero a veces, las fuerzas químicas desalineadas impiden que los péptidos se fijen en las fibrillas, una falla que los investigadores ahora dicen que podría inspirar nuevos tratamientos.
Investigadores de la Universidad de Houston y la Universidad de Rice descubrieron que los péptidos beta amiloides encuentran varios obstáculos en la búsqueda de adherirse a las fibrillas. Continuaron sugiriendo estrategias para capitalizar los puntos en los que los péptidos son retenidos o «frustrados». Publicaron sus hallazgos en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
El equipo comenzó interrumpiendo el crecimiento de las fibrillas beta amiloides con urea, que es conocida por su capacidad para desplegar proteínas.
“Pasó algo extraño”, dijo el coautor Peter Vekilov, Ph.D., profesor de ingeniería química y biomolecular en la Universidad de Houston, en un comunicado . “La urea hizo que las fibrillas fueran menos estables, lo que significó que los enlaces entre las moléculas de las fibrillas se volvieron menos fuertes. Pero también los hizo crecer más rápido «.
Eso parecía violar las reglas básicas de la química, porque los enlaces débiles deberían haberse correlacionado con un crecimiento más lento. Investigaciones posteriores mostraron que la punta de cada fibrilla estaba llena de cadenas desordenadas de péptidos, todos los cuales intentaban acoplarse pero se frustraban. La urea desestabilizó algunos enlaces peptídicos, impulsando el crecimiento pero también revelando objetivos farmacológicos en la corona de las fibrillas, dijeron los investigadores.
Detener el crecimiento de las fibrillas en sus puntas proporcionaría una forma de detener la agregación beta amiloide sin desestabilizar toda la fibrilla, agregaron los investigadores. Eso es importante, porque una teoría del Alzheimer sugiere que las fibrillas en realidad protegen al cerebro de otras proteínas dañinas, incluida la tau, que forma ovillos que se han observado en el cerebro de los pacientes.
Aunque durante mucho tiempo se ha considerado a la beta amiloide como uno de los principales culpables de la enfermedad de Alzheimer, el valor de eliminar las placas amiloides sigue siendo controvertido. Es la base del Aduhelm, recientemente aprobado por Biogen, un medicamento que ha sido empañado por cuestiones de eficacia. Más de 200 otros programas de investigación centrados en amiloides fracasaron.
Aún así, varios equipos de investigación están analizando el proceso de agregación de amiloide con la esperanza de encontrar nuevos objetivos farmacológicos para el Alzheimer y enfermedades relacionadas. El mes pasado, por ejemplo, un equipo de la Universidad de California en San Diego demostró que bloquear parte de la vía beta amiloide en el cerebro podría proteger las sinapsis en ratones.
Mientras tanto, algunas empresas continúan avanzando en los estudios de anticuerpos anti-amiloide, incluidas Denali Therapeutics y AbbVie .
Los investigadores de la Universidad de Houston y Rice dijeron que se necesita más trabajo para determinar si detener el crecimiento de las fibrillas alivia los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Ahora planean explorar candidatos a fármacos que puedan cambiar las puntas de las fibrillas, dijeron.
